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神經外科

炎癥反應在動脈瘤性蛛網膜下腔出血早期腦損傷的作用及治療進展

作者:佚名 來源:中國微侵襲神經外科雜志 日期:2020-05-23
導讀

         臨床上,動脈瘤性蛛網膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)是一種常見疾病,發病人群主要是中青年,導致其喪失勞動能力,嚴重影響人類健康。既往研究認為動脈瘤性SAH后腦血管痙攣是導致遲發性神經功能損傷與影響預后的重要因素,但最近研究發現SAH后早期腦損傷可能是SAH后致死、致殘的主要原因。SAH早期腦損傷是指SAH后72h內大腦的直接損傷以及繼發的病理生理改變,包括腦血流

        臨床上,動脈瘤性蛛網膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)是一種常見疾病,發病人群主要是中青年,導致其喪失勞動能力,嚴重影響人類健康。既往研究認為動脈瘤性SAH后腦血管痙攣是導致遲發性神經功能損傷與影響預后的重要因素,但最近研究發現SAH后早期腦損傷可能是SAH后致死、致殘的主要原因。SAH早期腦損傷是指SAH后72h內大腦的直接損傷以及繼發的病理生理改變,包括腦血流量減少、腦水腫、炎癥反應等,而動物與臨床實驗均證實炎癥反應是導致SAH后早期腦損傷的重要因素。本文主要對動脈瘤性SAH早期腦損傷中炎癥反應的作用與治療進展進行綜述。

1.腦血管痙攣與早期腦損傷

        近年研究發現:即使早期進行預防腦血管痙攣的治療,以及腦血管造影未見腦血管痙攣者,仍有部分病人發生遲發性腦缺血。此外,并非所有動脈瘤性SAH后腦梗死均由腦血管痙攣引起,部分病人在發生SAH后即刻發生腦梗死,而腦血管造影卻未見責任動脈發生痙攣。因此,SAH后腦血管痙攣并不是影響病人預后的惟一原因。腦血管痙攣與動脈瘤性SAH早期腦損傷有許多相似機制,早期腦損傷可導致遲發性腦缺血,而腦血管痙攣可能是早期腦損傷的遲發性表現。

2.炎癥反應在動脈瘤性SAH早期腦損傷的作用

        近年研究發現在動脈瘤性SAH發生早期,積聚在蛛網膜下腔的紅細胞降解產物可激活Toll樣受體-4(TLR-4)及其下游的炎癥信號通路,與血-腦脊液屏障通透性增加、腦水腫、血管痙攣及早期腦損傷等發生有關。臨床實驗與基礎實驗研究均發現SAH后無菌性炎癥反應可加速組織損傷,是SAH病人病死率的獨立預測因子。

        2.1炎癥細胞在動脈瘤性SAH早期腦損傷的作用

        在動脈瘤性SAH發生3d內,病人外周血白細胞明顯升高與遲發性腦缺血密切相關。此外,中性粒細胞與巨噬細胞對清除蛛網膜下腔積血必不可少,而白細胞向腦實質內遷移是炎癥反應的一個重要步驟,在SAH發生后早期出現,可導致病人預后不良。小膠質細胞是中樞神經系統的固有免疫細胞,當腦內發生炎癥、創傷等情況時,其可被迅速激活,研究發現:其可在動脈瘤性SAH發生數分鐘內被迅速激活并引起炎癥反應。

        當小膠質細胞被適當激活時,其可獲得吞噬功能從而清除有害物質;而當其被過度激活時,其可通過釋放促炎因子、氧化代謝物等加重腦損傷,如單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)可激活中性粒細胞、巨噬細胞,從而加劇血-腦脊液屏障的破壞、炎癥反應與神經元損傷。與小膠質細胞類似,星形膠質細胞也可合成及分泌炎癥因子(如細胞因子及趨化因子),參與中樞神經系統炎癥反應。

        2.2炎性蛋白在動脈瘤性SAH早期腦損傷的作用

        除炎性細胞,炎性蛋白在SAH早期炎癥反應中也起著關鍵作用。損傷相關模式分子(DAMP)可在動脈瘤性SAH早期由損傷的內皮細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞及神經元釋放,可激活局部及外周免疫性細胞,釋放細胞因子進而促進炎癥反應,導致早期腦損傷。C-反應蛋白是早期系統性炎癥反應的一個敏感指標,研究發現:在SAH早期病人血清及腦脊液中,C-反應蛋白明顯升高,且其升高與低GCS評分、更高Hunt-Hess分級呈正相關關系。

        在動脈瘤性SAH早期,內皮細胞可表達細胞間黏附分子-1(ICAM-1)促進白細胞黏附至血管內皮,最終引起腦水腫與神經元損傷。與健康人相比,動脈瘤性SAH病人血漿中高遷移率族蛋白1(HMGB1)濃度明顯升高,并且可作為一個預測動脈瘤性SAH病人病死率及預后的觀察指標。

        半乳凝素-3在動脈瘤性SAH急性期的水平,與遲發性腦缺血及腦梗死有關,但與腦血管痙攣無關,并且在動脈瘤性SAH發生后1~3d水平越高,則病人在3個月的預后越差。而通過SAH動物模型證實,在SAH急性期抑制半乳凝素-3,可以明顯減輕腦水腫程度,以及血-腦脊液屏障的破壞,提高神經功能評分。

        2.3炎性細胞因子在動脈瘤性SAH早期腦損傷的作用

        促炎性細胞因子,如:白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α),可激發炎癥級聯反應,最終導致血-腦脊液屏障的破壞。IL-6是由單核吞噬細胞、T細胞或內皮細胞在急性腦損傷時分泌的促炎細胞因子,在SAH發生時IL-6分泌增加。在SAH發生后第1~4天,腦脊液中IL-6水平進行性升高,與病人的并發癥發生率及預后相關,其水平越高,預后越差。

        動脈瘤性SAH早期血液中IL-33濃度越高,提示炎癥反應越重,與6個月后病死率與預后差呈正相關關系,可作為預測動脈瘤性SAH病人預后及病情嚴重程度的一個炎癥指標。IL-23與IL-17在動脈瘤性SAH早期明顯升高,提示炎癥反應加重,并且與遲發性腦缺血、腦水腫等并發癥有關,但具體機制仍未完全清楚。因此,利用藥物抑制中樞神經系統炎癥反應,或許可減輕動脈瘤性SAH早期腦損傷,從而改善病人預后。

3.藥物抑制炎癥反應減輕動脈瘤性SAH早期腦損傷

        目前,大多數關于抑制動脈瘤性SAH早期炎癥反應的藥物研究,主要通過動物模型進行,基礎研究發現許多藥物可通過抑制炎癥反應,減輕動脈瘤性SAH早期腦損傷,但臨床研究仍相對較少。近年來,越來越多基礎研究發現藥物抑制SAH早期炎癥反應可改善預后。右美托咪定不僅可在腦外傷與腦缺血動物模型中,發揮神經保護作用,還可在動脈瘤性SAH早期通過抑制TLR-4/NF-κB通路及NLRP3炎癥小體,減輕早期腦損傷,但目前尚無關于右美托咪定在人體是否有效的前瞻性隨機臨床研究。

        ZHANG等利用SAH動物模型進行研究,發現蝦青素可抑制SAH發生后小膠質細胞的激活及TLR-4介導的炎癥信號通路,減輕早期腦損傷,改善預后。神經生長因子-1(Netrin-1)在非中樞神經系統中,可通過抑制炎癥細胞遷移從而調節免疫反應,其可通過PPARγ/NF-κB信號通路抑制小膠質細胞激活,并且還減少ICAM-1、TNF-α及IL-6的表達,最終減輕SAH早期腦損傷。

        即使大量基礎研究發現抑制早期炎癥反應可減輕動脈瘤性SAH后早期腦損傷,改善預后,但相關臨床研究不多且效果欠佳。有學者通過基礎實驗及二期臨床實驗發現,紅細胞生成素雖不能改變動脈瘤性SAH病人腦血管痙攣總體發生率,但可減少嚴重腦血管痙攣的發生,減輕遲發性神經功能損傷,然而至目前為止,所有的三期臨床實驗均未能證實藥物的有效性,可能與人類及動物動脈瘤性SAH后炎癥反應、腦血管痙攣及腦缺血發生時間不同有關。

        既往報道發現瑞舒伐他汀具有抑制炎癥反應作用,其可通過抑制NF-κB而減輕炎癥反應,最終達到減輕動脈瘤性SAH早期腦損傷及改善預后的作用。一項臨床研究發現:雖然同是他汀類藥物,辛伐他汀卻對動脈瘤性SAH病人腦血管痙攣及炎癥反應無明顯治療作用,不能明顯改善病人預后,可能與該研究樣本量小且存在選擇偏倚有關。而具有廣泛抑制炎癥反應作用的激素類藥物——地塞米松,雖然能在一定程度上改善病人預后,但卻不能降低動脈瘤性SAH病人遲發性腦缺血的發生率。

        與基礎研究取得的良好結果相比,臨床所用藥物(如辛伐他汀、地塞米松)卻對動脈瘤性SAH病人治療效果有限,可能與相關臨床研究的樣本量小,人類及動物動脈瘤性SAH早期腦損傷的機制不完全相同有關。因此,仍需要大量的臨床實驗進一步證實是否可通過抑制早期炎癥反應從而改善動脈瘤性SAH病人的預后。

        來源:盧子明,蔡濤.炎癥反應在動脈瘤性蛛網膜下腔出血早期腦損傷的作用及治療進展[J].中國微侵襲神經外科雜志,2020(02):91-93.

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