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神經外科

Ki-67指數與垂體腺瘤侵襲性及復發的研究進展

作者:佚名 來源:醫學論壇網 日期:2020-06-15
導讀

         垂體腺瘤是源于腺垂體細胞的良性腫瘤,但部分可表現為侵襲性、術后復發、對藥物療效差等特性。Ki-67指數是臨床上判斷垂體腺瘤病人預后的常用指標。本文就Ki-67指數在垂體腺瘤的研究現狀展開綜述,以期為研究者提供參考。 1.垂體腺瘤的概述 垂體腺瘤是起源于腺垂體細胞的良性腫瘤,占所有顱內腫瘤10%~25%,一般人群中發病率為16.7%。根據垂體激素是否亢進可分為功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤。功

關鍵字:  垂體腺瘤 

        垂體腺瘤是源于腺垂體細胞的良性腫瘤,但部分可表現為侵襲性、術后復發、對藥物療效差等特性。Ki-67指數是臨床上判斷垂體腺瘤病人預后的常用指標。本文就Ki-67指數在垂體腺瘤的研究現狀展開綜述,以期為研究者提供參考。

 

1.垂體腺瘤的概述

        垂體腺瘤是起源于腺垂體細胞的良性腫瘤,占所有顱內腫瘤10%~25%,一般人群中發病率為16.7%。根據垂體激素是否亢進可分為功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤。功能性垂體腺瘤有泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促腎上腺皮質腺瘤、性激素腺瘤等。主要引起垂體激素分泌亢進,產生閉經、發育遲緩、巨人癥、肢端肥大、庫欣綜合征、性功能下降等癥狀。無功能性垂體腺瘤前期可無任何癥狀,后期腫瘤增大壓迫毗鄰腦組織和視交叉神經而表現出頭痛。15%~20%的垂體腺瘤表現出侵襲性,可突破鞍底和硬腦膜結構侵犯到蝶竇、海綿竇、鞍上等區域,部分垂體腺瘤不僅表現為影像學上的侵襲,還表現出類似惡性腫瘤的復發性、難治性等特性。

        無功能性垂體腺瘤復發一般是指術后定期隨訪中影像學發現新腫瘤或繼續生長的殘余腫瘤;功能性垂體腺瘤復發是指術后隨訪出現影像學腫瘤進展和激素水平未緩解。

2.Ki-67蛋白分子生物學特征與腫瘤相關研究

        2.1Ki-67基因的發現及分子生物學特征

        20世紀80年代,GERDES等通過對霍奇金淋巴瘤細胞系核抗原進行免疫獲得小鼠Ki-67的單克隆抗體,并以德國Kiel市以及培養板編號67號命名為Ki-67;由此,首次發現Ki-67。1991年該團隊鑒定Ki-67抗原編碼相對分子質量為345kDa和395kDa的核蛋白,定位于第10號染色體,由15個外顯子轉錄加工而成。后續研究發現:Ki-67蛋白普遍表達于增殖細胞,與有絲分裂關系密切,常作為增殖細胞的標志物。在細胞周期中,Ki-67表達受到非常精細的調控,除G0期外,Ki-67在細胞周期的G1期、S期和G2期均有表達,在G1期時開始表達,在G2和S期時表達逐漸增多,其中在有絲分裂M期表達達到頂峰,在晚期表達逐漸消失。Ki-67蛋白半衰期較短,脫離細胞周期后能迅速降解,可較理想地反映細胞增殖活性。因此,Ki-67蛋白是作為評價腫瘤細胞增殖活性的常用指標。

        2.2Ki-67蛋白在腫瘤中表達及Ki-67指數計算方法

        細胞增殖是腫瘤發生、發展、轉移的重要因素之一,Ki-67作為與細胞增殖密切相關的核抗原,在諸多腫瘤中均有表達,如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宮癌、中樞神經系統腫瘤等。研究已經表明:Ki-67表達與腫瘤增殖、侵襲、轉移密切相關,并且作為常規病理檢查廣泛運用于臨床工作中,作為腫瘤分級和預后評估的重要參考因素。在臨床應用中,反映Ki-67核蛋白表達水平的指標稱為Ki-67指數。Ki-67指數是指所有腫瘤細胞中免疫組織化學核染陽性的百分率。

        目前主流的定量計算方法主要有以下兩種:①人工計數法:在隨機取3個高倍鏡視野下(×40)計數1000個細胞,得出棕色核染細胞的陽性率。②軟件計算法:利用計算機軟件對免疫組織化學圖片進行甄別,自動化計算陽性細胞面積所占比。前者臨床應用廣泛,但對結果判讀基于經驗,主觀性較大;后者計算更精確,但無法排除分析區域內非腫瘤部分的影響,存在一定的誤差。目前,也有研究者在探索改良的計算方法,但是目前尚沒有一個簡單、準確的標準化計算方法。

 

3.Ki-67蛋白在垂體腺瘤的表達及研究

        3.1Ki-67蛋白在垂體腺瘤的表達及研究概況

        Ki-67在人正常垂體組織中并不表達,而在人類垂體腺瘤中表達顯著。Ki-67指數在垂體腺瘤組織中大部分少于1%,多數報道Ki-67指數在1%~23%。SALEHI等對2007年以前關于Ki-67與垂體腺瘤的研究做一個系統性復習,全面闡述垂體腺瘤的Ki-67表達與垂體腺瘤諸多因素有關,如腫瘤大小、類型、侵襲性、倍增時間,以及病人預后、年齡、性別等。然而,這些相關因素的研究存在廣泛爭論,其中Ki-67表達是否與垂體腺瘤的侵襲行為及其復發相關成為爭論焦點。

        3.2Ki-67指數與垂體腺瘤侵襲性的關系

        垂體腺瘤可侵犯海綿竇、蝶竇、鞍上區域,甚至斜坡,這種侵犯可能是通過海綿竇壁破口生長,也可能是壓迫性侵入生長,或是真正浸潤性侵襲。LANDOLT等于1987年研究31例垂體腺瘤,通過術前CT、術中顯微鏡所見和標本組織學檢查鞍底硬腦膜侵襲性作為定義侵襲性垂體腺瘤的標準,發現侵襲性垂體腺瘤Ki-67指數明顯高于非侵襲性垂體腺瘤;由此,首次提出Ki-67指數與垂體腺瘤的侵襲性相關。

        MASTRONARDI等以手術中所見(骨質、鞍底硬膜、海綿竇壁被浸潤)的標準定義侵襲性垂體腺瘤,獲取更大的樣本量(65例非侵襲性垂體腺瘤,38例侵襲性垂體腺瘤)驗證了LANDOLT等的結論,認為Ki-67指數是一個可靠的預測垂體腺瘤侵襲特性的指標。然而,也有部分研究者并沒有重復出前人的結果。WOLFSBERGER等通過檢測Ki-67指數、有絲分裂活性等增殖相關的標志物,發現侵襲性泌乳素腺瘤與Ki-67的表達并不相關。

        YAMADA等研究213例無功能性垂體腺瘤,發現海綿竇侵襲組和未侵襲組之間Ki-67等指標表達并沒有顯著性差異。目前,臨床研究中判斷侵襲性與非侵襲性的標準并不一致。有學者通過手術前影像學和術中顯微鏡觀察硬腦膜是否侵犯的方法定義侵襲性垂體腺瘤;還有研究者將垂體腺瘤硬腦膜組織病理學上是否受侵犯作為評判標準。

        最近CECCATO等根據放射學特征(腫瘤大小、局部入侵),病理報告(非典型腺瘤:Ki-67>3%,p53免疫反應性,有絲分裂活性增加)和臨床方面(對手術、放療的反應)綜合考慮判斷侵襲性垂體腺瘤。由此,提出一種新的全面的侵襲性垂體腺瘤定義。運用統一、準確判斷侵襲性垂體腺瘤的方法對探究Ki-67指數與垂體腺瘤侵襲性的關系非常必要。

        3.3Ki-67指數與垂體腺瘤復發的關系

        垂體腺瘤術后復發是其難治性的特征之一。CECCATO等研究還表明:次全切除與全切除的垂體腺瘤病人復發率存在明顯差異,且全切除病人在數年內復發率也有10%~20%。MIZOUE等于1997年研究8例術后2年發生再生長和40例未發現再生長的垂體腺瘤病人,發現前者Ki-67指數明顯高于后者。由此,Ki-67指數被認為與垂體腺瘤復發密切相關,并逐漸視為垂體腺瘤病人預后評估指標。但也有研究表明:垂體腺瘤復發與Ki-67表達并不相關,CANDER等對113例泌乳素腺瘤病人進行回顧性研究并加以隨訪,未發現Ki-67指數在判斷預后方面有明確作用。

        近年來研究發現:手術方式或腫瘤質地等因素也可能對垂體腺瘤復發造成影響。如ESQUENAZI等的一篇Meta分析表明:經過內鏡全切除的垂體腺瘤病人較傳統顯微鏡手術緩解率更高,復發率更低。此外,一些侵襲性或大腺瘤以上的垂體腺瘤更容易存在不易清除的黏連或“術中視野死角”,這在一定程度上影響術者判斷“全切除”的準確性,也影響垂體腺瘤復發與Ki-67表達的結論,使垂體腺瘤的侵襲、復發與Ki-67指數的關系復雜化。

 

4.最新進展

        有研究者希望通過精確量化Ki-67指數彌補傳統方法的主觀性。如NIKITIN等采用胞內比色法和計算機處理結合的新型方法及傳統免疫組織化學計算方法,測定垂體腺瘤復發組和非復發組腫瘤標本的Ki-67表達,發現使用傳統方法的統計結果顯示兩組平均Ki-67指數沒有顯著差異,而采用新型胞內比色法得到的統計結果顯示兩組存在顯著性差異。這表明使用更量化客觀的Ki-67指數檢測方法是明確Ki-67指數與垂體腺瘤關系的必經之路。

        有研究者在試圖尋找比Ki-67可靠的新的分子,如與侵襲性相關的AGR2、PTTG、IL-17A等和復發相關的NRP-1、IGF1R等,但這些分子是否在復發、侵襲方面比Ki-67指數更可靠,還需要更多更大的研究數據去驗證。有研究者發現:Ki-67指數在較高的值以上復發,侵襲性不存在差異;低于某個閾值侵襲性卻存在差異;因此,需要劃定一個敏感性、特異性最優的閾值作為研究和判斷預后的標準,但目前劃定的閾值并無統一標準。

5.總結與展望

        目前,關于Ki-67指數與垂體腺瘤的復發、侵襲性是否密切相關,在學術界并沒有統一的結論。這可能與不同研究者手術方式差異,侵襲及全切除定義標準差異,以及病理Ki-67指數統計方法本身的主觀性等有一定關系。因此,對于Ki-67指數較低的垂體腺瘤病人,術后定期復查隨訪亦是非常必要的。雖然Ki-67指數不能作為獨立的評估預后的指標,但結合p53、有絲分裂指數、臨床表現等,仍然在臨床診療指導中有重要意義。隨著Ki-67指數定量技術不斷發展及統計方法的標準統一化,新的預測分子聯合評估,Ki-67指數與垂體腺瘤的侵襲、復發之間的關系有可能被闡明。

        來源:方林春,鄭蘇月,唐斌,洪濤.Ki-67指數與垂體腺瘤侵襲性及復發的研究進展[J].中國微侵襲神經外科雜志,2020,25(03):141-144.

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