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神經外科

外泌體在腦膠質瘤診治中的研究進展

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2020-06-15
導讀

         外泌體是細胞(尤其是腫瘤細胞)分泌到細胞外的小囊泡,其內包含信號傳遞的受體、生物活性脂質、核酸及蛋白質等。外泌體參與腫瘤進展的多個方面。體液外泌體(包括蛋白質、核酸等)可以作為腫瘤生物標志物。本文就外泌體在腦膠質瘤診治中的研究進展進行綜述。 1.外泌體簡介 外泌體的發現最早可以追溯到1940年,研究發現血漿中有一種亞細胞結構能促進血液凝固。1985年,Johnstone等在網織紅細胞培養液中分離

關鍵字:  外泌體 

        外泌體是細胞(尤其是腫瘤細胞)分泌到細胞外的小囊泡,其內包含信號傳遞的受體、生物活性脂質、核酸及蛋白質等。外泌體參與腫瘤進展的多個方面。體液外泌體(包括蛋白質、核酸等)可以作為腫瘤生物標志物。本文就外泌體在腦膠質瘤診治中的研究進展進行綜述。

1.外泌體簡介

        外泌體的發現最早可以追溯到1940年,研究發現血漿中有一種亞細胞結構能促進血液凝固。1985年,Johnstone等在網織紅細胞培養液中分離純化了一種囊泡樣結構,并將其命名為“外泌體”。隨后發現B細胞分泌外泌體能夠激活T細胞,為外泌體在疾病治療領域打開了新的篇章。有研究報道在外泌體中發現核酸(mRNA、miRNA、DNA)、脂質和蛋白質,且其mRNA可以被靶細胞翻譯成蛋白質。

        外泌體廣泛存在于如白細胞、內皮細胞、腫瘤細胞等細胞中的小囊泡,大小40~110nm,是由多泡體和質膜融合形成的封閉球體,包含信號傳遞的受體、生物活性脂質、核酸如各種RNA、DNA及蛋白質,能反映分泌細胞的生理狀態和病理狀態(包括腫瘤發生)。

        人體大多數體液(如血液、尿液、腦脊液)中可以檢測到外泌體,在細胞外液中非常穩定,不易被降解,收集方便,且目前的技術可以分離純化及定量分析外泌體。

2.外泌體與腦膠質瘤關系

        腦膠質瘤是顱內最常見的原發性腫瘤,占中樞神經系統惡性腫瘤的80%,發病率約5/10萬,呈浸潤性生長,致殘率、病死率高,術后極易復發。有學者用電鏡捕捉到腦膠質瘤細胞的外泌體從分泌到脫落的全過程,證實腦膠質瘤細胞可以分泌外泌體。

        2.1外泌體參與腦膠質瘤的發生、發展

        外泌體參與膠質瘤的發生、發展的主要途徑:①外泌體參與膠質瘤的免疫逃逸。Domenis等發現膠質瘤干細胞分泌的外泌體能抑制T細胞增殖活化及Thl活化因子生成,導致免疫逃逸。②外泌體促進膠質瘤細胞增殖。研究發現膠質瘤干細胞分泌的外泌體參與微小核糖核酸(microRNA,miRNA)的轉運,有利于膠質瘤細胞的增殖。③外泌體介導膠質瘤微環境。Kucharzewska等發現膠質母細胞瘤分泌的外泌體中含有各種細胞因子,可以促進血管內皮細胞生成,改善膠質瘤血氧微環境。④外泌體提高膠質瘤的侵襲和轉移能力。Ma等將提取的膠質瘤干細胞相關外泌體植入人類神經膠質瘤LN229和U118細胞,發現其侵襲、轉移能到力明顯增強。

        2.2外泌體與膠質瘤治療的關系

        目前,手術切除聯合術后放、化療是膠質瘤的常規治療手段,雖然能有效緩解病人的癥狀,延長病人壽命,但復發率很高,病人預后差。通過干預外泌體,有可能成為一種新型膠質瘤治療手段,主要方法:①外泌體能自由通過血腦屏障,有望成為膠質瘤靶向藥物載體;②樹突狀細胞能分泌外泌體激發腫瘤T細胞免疫反應;③外泌體能促進腫瘤微環境中小膠質細胞介導的炎癥反應,增強腫瘤化療耐藥性。

        2.3外泌體與膠質瘤預后、復發的關系

        膠質瘤的預后主要取決于病理類型,而相同的組織病理類型的病人預后存在較大差異。目前,暫無有效的實時監測膠質瘤預后的手段。外泌體分子標志物與膠質瘤的預后和復發關系密切。研究發現miR-21含量越高,膠質瘤預后越差,越容易復發。

3.外泌體在腦膠質瘤診斷中研究進展

        3.1腦膠質瘤診斷現狀

        腦膠質瘤的準確診斷和分級有助于確定腦膠質瘤的治療方案及預后判斷。目前,腦膠質瘤的診斷主要依靠影像學和組織病理學方法。

        3.1.1神經影像學檢查

        影像學檢查不僅能反映腫瘤的形態學改變,更能反映腫瘤的生物學特征。MRI是目前顱內占位的首選檢查,可提供腫瘤形態學及良惡性診斷較可靠的依據。雖然CT、MRI、PET-CT等影像學診斷腦膠質瘤技術日益先進,但仍然有假陽性,不夠方便快捷等,不易普及。

        3.1.2組織學診斷方法

        是對腫瘤組織切片,然后在顯微鏡下觀察其組織形態,是診斷腦膠質瘤的“金標準”。但是組織學診斷方法有一定局限性:首先,腦膠質瘤的組織形態類型繁多,不同觀察者對組織學診斷也存在差異;其次,病理組織檢測為侵入性檢查,只能通過手術或者立體定向活檢才能得到,受病人自身條件或者當地醫學條件限制;最后,組織病理學分類不能判斷預后,相同的組織病理其預后存在較大差異,也無法進一步劃分腫瘤的亞型分類等。

        3.2外泌體在腦膠質瘤診斷中的應用進展

        2016年,WHO更新了腦膠質瘤的診斷標準,聯合了組織學和分子學特征,包括與臨床和影像學相關的組織學特點,有助于診斷、預后判斷的相關生物學指標,并由基因分析做出的腦膠質瘤亞型分型。新的標準把基因分型和分子生物標志物納入腦膠質瘤的診斷,表皮生長因子受體變體Ⅲ(epidermalgrowthfactorreceptorvariantⅢ,EGFRVⅢ)、異檸檬酸脫氫酶1(isocitratedehydrogenasel,IDH1)、miR-21被證實為膠質瘤的特殊標志物。

        新的診斷標準主要依據腫瘤生長方式、生物學行為、基因突變等,提高了腦膠質瘤的診斷及預后判斷的準確性,為臨床診斷腦膠質瘤提供了新的標準。目前,已證實為膠質瘤特殊分子生物標志物并納入膠質瘤最新診斷標準的標志物如下。

        3.2.1EGFRvⅢ

        EGFRvⅢ與膠質母細胞瘤具有高度特異性。EGFR基因外顯子2~7缺失的病人占膠質母細胞瘤總數的20%~25%。Skog等從30例膠質母細胞瘤病人血清外泌體中檢測到EGFRvⅢ,其中14例在匹配的組織樣本中檢測到EGFRvⅢ。這表明基于血清的生物標志物可能比組織樣本更能靈敏地檢測腫瘤特征。膠質母細胞瘤切除術后血清樣本中不再含有EGFRvⅢ,表明EGFRvⅢ可以作為診斷膠質瘤的生物分子標志物。

        3.2.2IDH1/2突變

        IDH1/2是輔酶Ⅱ依賴的脫氫酶,催化異檸檬酸的氧化脫羧反應生成酮戊二酸。這些基因突變改變了IDH1和IDH2的酶活性。對比正常組織及膠質母細胞瘤,發現80%的低級別膠質瘤和約10%的膠質母細胞瘤中具有這種突變,但未在正常的大腦或身體組織檢測到。在對膠質母細胞瘤組織使用單克隆抗體檢測IDH1突變型,及使用高靈敏度的qRT-PCR或數字PCR技術對組織和腦脊液中外泌體來源的RNA及血液的DNA進行分析,發現對IDH1/2突變的鑒定不僅可以作為膠質瘤診斷的生物學標志物,還可以作為改善膠質母細胞瘤生存預后的標志物。

        3.2.3miR-21

        miRNA可通過部分互補序列沉默mRNA轉錄來幫助調節基因表達。鑒于miRNA比mRNA穩定以及能在外泌體中檢測到,外泌體miR-NA已成為生物分子標志物的研究熱點。miR-21是膠質母細胞瘤細胞中一種過表達的miRNA,在膠質母細胞瘤中介導多種重要的致癌功能,包括抑制細胞凋亡、促進細胞增殖和耐藥DNA表達等。Akers等從膠質母細胞瘤病人腦脊液的外泌體中分離到的miR-21比對照組高10倍,而手術切除后腦脊液外泌體中的miR-21水平下降了一個數量級。

        綜上所述,腦膠質瘤是顱內最常見的惡性腫瘤,致殘率、病死率高,術后極易復發,而外泌體中含有分泌細胞相關的遺傳信息,參與腦膠質瘤發生發展的多個環節,可以從血液、尿液、腦脊液等多種體液中分離獲得,是目前膠質瘤分子生物標志物研究的熱點之一,但仍有很多問題有待進一步探索,外泌體如何進行細胞間信息傳遞?能否找到其特異性靶點以阻止其促進腦膠質瘤的發展?最重要的是目前還不清楚哪種外泌體對腦膠質瘤的早期診斷最有價值,外泌體在腦膠質瘤患者中的動態監測對預后判斷的價值也值得進一步研究。

        來源:董林正,王誠,李煒昕.外泌體在腦膠質瘤診治中的研究進展[J].中國臨床神經外科雜志,2020,25(02):121-123.

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